JACS：有“硼”有“锂”，手性二级烷基锌试剂的合成及应用 对映体富集的烷基硼酸酯是有机合成中一种具有价值的砌块。它们通常在化学和构型上是稳定的，并可通过各种催化和非催化方法进行制备。此外，烷基硼酸酯经...
JACS：有“硼”有“锂”，手性二级烷基锌试剂的合成及应用
对映体富集的烷基硼酸酯是有机合成中一种具有价值的砌块。它们通常在化学和构型上是稳定的，并可通过各种催化和非催化方法进行制备。此外，烷基硼酸酯经立体专一性转化，可用于构建一系列非外消旋的手性化合物。然而，与其它有机金属化合物相比，烷基硼酸酯是弱亲核试剂，其参与转金属化时的反应性较低。相对于烷基硼酸酯，有机锌试剂更具亲核性，并在构型上稳定。2000年，Knochel课题组（Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4414.）首次报道了二级烷基锌试剂可与铜和钯进行立体专一性转金属化（stereospecific transmetalation）后，再与亲电试剂进行偶联反应。目前，虽然化学家们已开发一系列对映选择性合成α-氨基、α-硼基和环丙基取代的有机锌试剂的有效策略，但对于对映体富集的二级烷基锌化合物的合成仍具有挑战。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
1998年，Knochel课题组（Synlett 1998, 1998, 1438.）报道了一种由烯烃硼氢化生成的二级有机硼烷可与二异丙基锌进行立体专一性转金属化，进而合成了α-手性有机锌试剂（Scheme 1a）。2020年，Knochel课题组（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 320.）报道了一种立体专一性锂−碘交换反应，随后使用TMSCH2ZnCl·LiBr处理，生成相应的有机锌试剂（Scheme 1b）。2017年，Ingleson课题组（Chem. Eur. J. 2017, 23, 15889.）报道了一种利用PhB(pin)·t-BuLi加合物与溴化锌生成二苯基锌的策略（Scheme 1c）。近日，美国波士顿学院James P. Morken课题组报道了一种利用tBuLi实现手性二级有机硼酸酯的活化，进而可与乙酸锌或氯化锌进行立体保留的转金属化反应，合成了一系列手性二级烷基锌试剂（Scheme 1d）。
首先，作者以硼酸酯衍生物1作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当使用tBuLi（1.0 eq.）对手性二级有机硼酸酯进行活化后，再与Zn(OAc)2（1.05 eq.）进行立体专一性转金属化反应，可生成手性二级烷基锌试剂。随后，当以[Pd-G3]（0.5 mol%）作为催化剂，CPhos（2.0 mol%）作为配体，LiCl（1.05 eq.）作为添加剂，烷基锌试剂可与ArBr（1.20 eq.）在THF/甲苯混合溶剂中室温反应12 h，可以82%的收率得到产物2，er为95:5，es为98%。
其次，作者通过原位11B和13C NMR对B-to-Zn转金属化的反应性和立体专一性进行了研究（Figure 1）。研究结果表明，使用乙酸锌或氯化锌时，反应具有立体专一性。同时，外消旋作用可能发生在锌到钯的转金属化过程中。并且，烷基锌配合物本身在构型上是稳定的。
在获得上述最佳反应条件后，作者对亲电试剂的底物范围进行了扩展（Figure 2）。研究表明，一系列芳基卤、杂芳基卤以及烯基卤，均可顺利进行反应，获得相应的产物2-16，收率为40-78%，er为91:9-96:4，es为91->98%。
同时，通过对反应条件的优化后，有机锌试剂可先与二氟卡宾反应，随后经进一步的碘解后，可获得二氟碘甲基衍生物（Figure 3）。底物筛选结果表明，一系列二级有机硼酸酯，均可顺利进行反应，获得相应的产物17-26，收率为38-93%，er为92:8-97:3，es为93->98%。其次，NBS或HOAc也可作为捕获试剂，获得相应的产物27和29-32，收率为37-63%，er为92:8-97:3，es为93->98%。此外，二氟甲基锌中间体也可以进行铜催化的烯丙基化反应，可以38%的收率得到产物28，er为92:8，es为93%。
此外，有机锌试剂还可与PyCu(CF3)3进行三氟甲基化反应，获得一系列对映体富集且含有三氟甲基单元的产物33-36，收率为28-70%。同时，反应以立体保留的方式进行（Figure 4）。
紧接着，作者提出了几种可能涉及参与R-B(pin)·t-BuLi和Zn(OAc)2转金属化过程中的合理配合物，即A-C（Figure 5）。
最后，作者对硼-锌转金属化过程中可能的中间体进行了研究（Figure 6）。研究结果表明，三配位硼酸酯在转金属化过程中是可能的中间体，但并没有严格确定这些配合物本身是否参与了转化本身，或者它们是否是反应性四配位硼酸酯的非循环前体（progenitors）。
为了了解四配位或三配位有机硼化合物是否更有可能发生转金属化，作者对羧酸锌和氯化锌的过程进行了DFT计算（Figure 7）。虽然三配位硼配合物的转金属化的能量更高，但四配位硼酸酯的转金属化似乎很容易获得，从而表明这可能是有效的途径。
总结
美国波士顿学院James P. Morken课题组利用tBuLi实现了手性二级有机硼酸酯的活化，进而可与乙酸锌或氯化锌进行立体保留的转金属化反应，可高效合成一系列构型稳定的手性二级烷基锌试剂。同时，有机锌试剂可分别与二氟卡宾进行立体专一性反应，与钯基催化剂进行催化交叉偶联反应，并与铜(III)配合物进行三氟甲基化反应。值得注意的是，上述结果表明，有机锌试剂可有效的进行立体专一性转化。初步的机理研究表明，烷基向锌的立体专一性转移发生在四配位硼酸酯配合物中。此外，该工艺可能有助于制备对映体富集的有机锌试剂，并扩大烷基硼酸酯的应用范围。
